Comme nous venons de le voir, le modèle ponctué de l'évolution suppose que des mutations conduisant à des spéciations se produisent à une très vaste échelle ou que certaines espèces individuelles soient exposées à une succession de mutations séquentielles. Cependant, cette hypothèse s'oppose à toutes les données observées en génétique.

R. A. Fischer, l'un des plus célèbres généticiens de ce siècle, établit une règle basée sur l'expérience et l'observation qui invalide cette hypothèse. Dans son livre The genetical theory of natural selection (La théorie génétique de la selection naturelle), Fischer rapporte que toute capacité des mutations à survivre chez une population est inversement proportionnelle à son effet sur le phénotype.42 Autrement dit, plus la mutation est grande, moins elle a de possibilité d'être permanente dans une communauté.

La raison n'est pas difficile à voir. Les mutations représentent des changements aléatoires dans les données génétiques d'un être vivant. Elles n'ont jamais pour effet d'améliorer l'information génétique. Au contraire, les individus mutants souffrent toujours de maladies et de handicaps graves. Par conséquent, plus un individu est affecté par la mutation, moindre seront ses probabilités de survie.

Ernst Mayr, biologiste évolutionniste de l'Université d'Harvard et l'un des avocats les plus passionnés du darwinisme, formule le commentaire suivant :

L'occurrence de monstruosités génétiques par la mutation. est bien établie, mais il s'agit de monstres si évidents que ceux-ci ne peuvent qu'être qualifiés de "désespérés". Ils sont si complètement déséquilibrés qu'ils n'auraient pas la moindre chance d'échapper à l'élimination par la sélection de stabilisation. plus une mutation affecte le phénotype de manière drastique, plus il y a de chance qu'elle réduise l'adaptation. Croire qu'une telle mutation drastique puisse produire un nouveau type viable, capable d'occuper une nouvelle zone adaptative équivaut à croire aux miracles. La découverte d'un partenaire convenable à ce "monstre désespéré" et l'établissement d'une isolation reproductive des membres normaux de la population parentale me semblent être des difficultés insurmontables.43

Evidemment, les mutations n'engendrent pas le développement évolutionnaire - qui se pose en obstacle insurmontable pour la théorie ponctuée de l'évolution. Puisque la mutation est destructrice, les êtres subissant les macromutations proposées par les défenseurs de l'évolution souffriraient d'effets "macrodestructeurs". Certains évolutionnistes sont convaincus des mutations se produisant dans les gènes régulateurs dans l'ADN. Mais l'effet destructeur qui s'applique aux autres mutations s'applique également dans ce cas-ci. Le problème se situe dans le caractère aléatoire de la mutation et tout changement génétique dans une structure aussi complexe que l'information génétique aura des conséquences dommageables.

Dans leur ouvrage The natural limits to genetic change (Les limites naturelles dans le changement génétique), le généticien Lanes Lester et le généticien de population Raymond Bohlin décrivent le dilemme de la mutation :

Le facteur global qui revient encore et encore est que la mutation reste la source ultime de toutes les variations génétiques dans tous les modèles évolutionnistes. Insatisfaits des perspectives de l'accumulation de petites mutations, nombreux sont ceux qui se tournent vers les macromutations pour expliquer l'origine des nouveautés évolutionnaires. Les monstres prometteurs de Goldschmidt sont, en effet, de retour. Cependant, bien que les macromutations de nombreuses espèces produisent des changements drastiques, la grande majorité sera incapable de survivre, sans parler de laisser des marques d'une complexité croissante. Si les mutations structurelles des gènes sont inadéquates à cause de leur incapacité à produire suffisamment de changements significatifs, alors les mutations régulatrices et de développement semblent encore moins utiles à cause de la probabilité supérieure de conséquences non adaptatives voire destructrices. Mais une chose semble sûre : actuellement, la thèse selon laquelle les mutations, grandes ou petites, sont capables de produire des changements biologiques illimités est plus un article de foi qu'un fait.44

L'observation et l'expérience montrent que les mutations peuvent altérer, et non pas améliorer, les informations génétiques et qu'elles causent des dommages chez les êtres vivants. Il est incohérent pour les défenseurs de l'évolution ponctuée d'en attendre un quelconque "succès".